ASLEM E UNIVERSITA’ DI MODENA E REGGIO EMILIA INSIEME PER LO SVILUPPO DI NUOVE TERAPIE CELLULARI PER I TUMORI EMATOLOGICI

La ricerca in ambito oncologico ed ematologico è uno degli aspetti più appassionanti per un ricercatore ed un medico, ciò che si vede nei reparti ed ambulatori da forza, determinazione nell’impegnarsi sempre più e meglio per identificare nuove cure. Ci riteniamo fortunati nell’aver avuto la possibilità di creare a Modena un gruppo di motivati ricercatori che hanno prodotto una serie di risultati che potrebbero portare alla cura di ancora gravissime e letali patologie. Certamente la fortuna di avere a fianco associazioni di pazienti è una ulteriore grande opportunità che ci consente di proseguire questo percorso di innovazione terapeutica partendo davvero dalle esigenze dei pazienti o, meglio ancora, degli ex-pazienti.

Durante lo scorso anno abbiamo conosciuto ASLEM grazie alla Dr.ssa Rita Malavolta, attuale Presidente ADMO, ed abbiamo capito che vi era la volontà per intraprendere un percorso di condivisione e di collaborazione con Voi. Iniziare una nuova linea di ricerca che partisse dalla nostra esperienza nello sviluppare terapie cellulari e geniche per i tumori per proporre quindi un progetto di terapia genica per la cura di tumori ancora incurabili, in particolare per alcuni sottotipi di leucemie ed alcuni tipi di tumori polmonari. ASLEM ci ha ascoltato e questo ci rende pieni di gratitudine ma anche di responsabilità circa la generosità dimostrata. Al di la di questo, entriamo in concreto: di cosa stiamo parlando e cosa supporta ASLEM? All’interno del Laboratorio di Terapia cellulare dell’Ateneo di Modena si sono attivati diversi filoni di ricerca finalizzati alla comprensione ed alla messa a punto di trattamenti per i tumori dell’adulto e del bambino. Il più importante ambito di ricerca perseguito dai nostri laboratori è rappresentato dalla messa a punto di protocolli di terapia cellulare e genica per il trattamento di tumori dell’adulto e pediatrici ancora caratterizzati da prognosi infausta e da protocolli terapeutici caratterizzati da scarsa efficacia. In questo contesto si sono definiti due possibili approcci: l’uno caratterizzato dall’utilizzo di cellule staminali mesenchimali isolate da tessuto adiposo come carrier per la veicolazione di molecole ad attività antitumorale nell’ambito del progetto “Terapia Genica con Cellule Staminali Mesenchimali Veicolanti TumorNecrosisFactor-RelatedApoptosis-InducingLigand (TRAIL) come Innovativa Piattaforma per la Cura delle Neoplasie dell’Adulto e del Bambino”; il secondo invece incentrato sul concetto di terapia cellulare adottiva prevede l’utilizzo di linfociti geneticamente modificati per uno specifico riconoscimento di cellule tumorali e potenziarne la capacità citotossica come definito nel progetto “Un approccio di  immunoterapia cellulare adottiva con linfociti CAR anti-GD2 nel  trattamento del neuroblastoma e dei tumori cerebrali” grazie anche al supporto di associazioni quali la ASEOP di Modena.

In questi progetti la nostra attenzione si è focalizzata su diversi tipi tumorali che rispecchiano al meglio le caratteristiche sopra elencate.  Il primo tipo è rappresentato dal neuroblastoma (NB) che per frequenza rappresenta il terzo tra i tumori pediatrici, dopo leucemie e neoplasie del sistema nervoso centrale. Il NB è gravato da una prognosi infausta in particolare nella fase metastatica con una sopravvivenza a 5 anni inferiore al 20%. Il secondo tipo studiato è rappresentato dai sarcomi delle parti molli (SPM).Essi rappresentano il 5% dei casi di tumore in età pediatrica e tra questi ci siamo focalizzati sul sarcoma di Ewing (ES) la cui sopravvivenza a 5 anni nel caso di malattia metastatica è solo del 20%.Sebbene in ambito terapeutico chemioterapici quali ladoxorubicina e l’ifosfamide si confermino come farmaci molto attivi contro i SPMed esistano studi con nuovi farmaci, non esiste ancora un trattamento standard di seconda linea per i pazienti affetti.Un terzo tipo di tumori studiato è rappresentato dal glioblastoma (GBM). Questo è ancora il tumore cerebrale gliale primario più maligno e frequente. Sebbene siano stati ottenuti progressi nella sopravvivenza e nella qualità della vita per i pazienti con GBM, c’è ancora bisogno di miglioramenti. La capacità infiltrativa di GBM rende difficile la resezione chirurgica completa; inoltre, la chemioterapia e l’irradiazione non sono ancora curative con la maggioranza dei pazienti che presenta progressione o recidiva del tumore con una sopravvivenza media inferiore a 12 mesi.Infine, un quarto tipo di tumore preso in considerazione è il tumore del pancreas ed in particolare l’adenocarcinoma duttale pancreatico. L’adenocarcinoma duttale pancreatico è la quarta causa di morte per cancro nei paesi occidentali con oltre 100.000 nuovi casi all’anno in Europa e un tasso di mortalità superiore a 90%. Sebbene ci siano stati alcuni progressi nell’uso di metodi diagnostici e lo sviluppo di nuove terapie mirate, il tasso di sopravvivenza globale non è migliorato l’ultimo decennio e il tasso di sopravvivenza a 5 anni si attestaal 6%. I trattamenti comprendono la chirurgia, chemioterapia, radioterapia e cure palliative e l’opzione più appropriata è selezionato in base allo stadio del tumore. Sfortunatamente, solo circa il 20% dei pazienti avrà un tumore suscettibile alla resezione chirurgica. Pertanto nuove terapie sono richieste.

Alla luce di queste inaccettabili prospettive circa itumori citati, il nostro gruppo di ricerca ha messo a punto due approcci di terapia genica basati:

1.  sull’uso di cellule staminali mesenchimali isolate da tessuto adiposo come veicolo per molecole anti-tumorali
2. su approcci di terapia cellulare adottiva utilizzando linfociti ingegnerizzati secondo la strategia CAR-T

Lo scopo della prima strategia si basa sull’utilizzo di cellule staminali mesenchimali isolate da tessuto adiposo (MSC-TA) e geneticamente modificate allo scopo di far loro produrre la molecola citotossica nota come TumornecrosisfactorRelatedApoptosisInducingLigand (TRAIL).Come riportato da diversi studi in letteratura TRAIL è una molecola appartenente alla famiglia del TNF in grado di indurre morte programmata in cellule tumorali senza rilevante tossicità in tessuti sani. Ad oggi la somministrazione sistemica di TRAIL non è risultata vincente in protocolli clinici a causa di una farmacocinetica non ottimale. Il nostro gruppo di ricerca è riuscito con successo ad ingegnerizzare le MSC-TA in modo da far loro produrre stabilmente TRAIL. Questa strategia ha consentito di utilizzare le MSC-TA-TRAIL in test condotti sia in vitro che in vivo su modelli tumorale di sarcoma e di tumore del pancreas ottenendo evidenze di un’attività pro-apoptotica cellula-tumorale specifica, senza effetti tossici sull’animale.

Lo scopo della seconda strategia è invece legato a terapie cellulari adottive utilizzando linfociti ingegnerizzati secondo la tecnologia CAR-T. Negli ultimi anni, pochi tumori hanno generato tanto fascino e frustrazione per i gruppi di ricerca quanto il Neuroblastoma (NB) ed il glioblastoma (GBM), ancora comuni e mortali tumori del bambino e del giovane adulto.

In questo contesto si è inserito il concetto di trasferimento cellulare adottivo di cellule immuncompetenti tumore-specifiche a supporto delle terapie standard. Le recenti esperienze di immunoterapia hanno dimostrato come molti tumorisiano suscettibili alla citotossicità immuno-mediata. Quindi crediamo che l’eradicazione della malattia tumorale mediante tecniche immunoterapiche, a seguito di chemioterapia cito-riduttiva, sia un approccio alternativo per prevenire le recidive e di permettere il controllo della malattia a lungo termine o nel caso di recidive letali. L’abilità di modificare geneticamente cellule immunocompetenti, come le cellule dendritiche e linfociti, ha aperto nuove prospettive terapeutiche nell’ambito dell’oncologia sperimentale. In particolare, l’uso di vettori virali per indurre l’espressione di Recettori Chimerici Antigene specifici (CAR) sulla superficie di Linfociti T Citotossici (CTL) ha dato risultati promettenti. L’efficacia di questo tipo di terapia cellulare è stata appurata grazie a vari studi aventi come target tumori quali: il melanoma, il cancro intestinale, i linfomi, il cancro alla prostata e importanti casi pediatrici di leucemia linfoblastica B.

Il nostro approccio consiste nel creare Linfociti T Citotossici (CTL) in grado di riconoscere e attaccare cellule di NB e di GBM che over-esprimono un particolare antigene di membrana detto GD2 che risulta assente o espresso a bassi livelli sui tessuti normali. A tale scopo abbiamo creato Linfociti T Citotossici (CD8+) esprimenti un Recettore Chimerico (CR) anti-GD2 composto da una regione extra-citoplasmatica in grado di riconoscere e legare l’antigene e un dominio intracellulare in grado di trasmettere e mantenere il segnale di attivazione dei linfociti. La capacità di modificare geneticamente cellule immunocompetenti (i linfociti) da utilizzare nel trattamento di queste malattieincurabili, risulta essere una allettante possibilità terapeutica. I linfociti Chimerici da noi creati a tale scopo, hanno dimostrato non solo, uno specifico riconoscimento e una buona azione citotossicità nei confronti del NB e GBM, ma ci hanno dimostrato la capacità di sopperire al silenziamento immunologico tumore-mediato per tale ragione i linfociti anti-GD2 possono divenire un nuovo ed interessante approccio per la terapia cellulare in pazienti con tumori GD2 positivi.

Partendo da queste tecnologie ASLEM ha generosamente deciso di supportare un nuovo progetto con l’obiettivo di applicare questi approcci terapeutici per il trattamento pre-clinico di altre neoplasie ematologiche e solide quali le leucemie acute ed alcuni tipi di tumore polmone (detti tumore a piccole cellule). In tal senso è stato siglato un accordo di collaborazione di 12 mesi con l’Ateneo di Modena e Reggio Emilia nello scorso Febbraio 2020. Il corposo finanziamento consente l’attivazione di una borsa di studio ed il supporto alle attività di ricerca in termini di materiale di consumo. Lericerche sono iniziate, purtroppo penalizzate dalla infausta pandemia COVID19. Abbiamo comunque valutato espressione dei target su cellule leucemiche anche in collaborazione con Dr. Giovanni Roti (Ematologia, Università di Parma) ed abbiamo iniziato test di laboratorio per dimostrare effetto anti-cancro. Sarà nostra cura aggiornare ASLEM ed i Suoi Soci sostenitori circa le evoluzioni del progetto ed il suo possibile e quanto mai sperato impatto clinico.

Massimo Dominici, Malvina Prapa, Chiara Chiavelli, Giulia Grisendi

Massimo Dominici

Professore Ordinario di Oncologia

Direttore Divisione di Oncologia

Responsabile Programma Terapie Cellulare ed Immuno-oncologia

Direttore Laboratori di Terapia Cellulare

Direttore Scuola di Specializzazione in Oncologia Medica

Dipartimento Ospedaliero di Oncologia ed Ematologia

Dipartimento Universitario di Scienze Medico Chirurgiche Materno Infantili e dell’Adulto

Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Di Modena

Università di Modena E Reggio Emilia

massimo.dominici@unimore.it

(articolo tratto dal Giornalino ASLEM Luglio 2020)